論文紹介：フィルゴチニブ(JAK阻害薬)が潰瘍性大腸炎の寛解導入・維持に有効

こんにちは、Dr.シェパード (@dr-shepherd-ns-rabbit) です。

本日は木曜日ということで論文紹介を行います！

少し前に発表された論文ですが、久しぶりに消化器内科としての論文を紹介します。

今回はフィルゴチニブ(JAK阻害薬)が中等症から重症の潰瘍性大腸炎患者において寛解導入及び維持に有効であったという論文です。

Lancet誌オンライン版、2021年6月3日に発表されました。

Summary

Background

潰瘍性大腸炎患者数は世界的に増加しており、寛解導入と維持が重要な治療目標となっている。我々は潰瘍性大腸炎患者における、1日1回の経口ヤヌスキナーゼ1優先阻害薬であるフィルゴチニブの有効性と安全性を評価しました。

Methods

この第2b/3相二重盲検無作為化プラセボ対照試験は二つの導入試験と一つの維持試験を含み、40カ国341試験施設で行われました。対象患者は18歳から75歳の登録前6ヶ月以上、中等症から重症潰瘍性大腸炎を有する患者です。（導入試験A：臨床反応が不十分、コルチコステロイドや免疫抑制剤への反応消失または不耐性、腫瘍壊死因子（TNF）拮抗薬とvedolizumabにナイーブ（生物学的製剤にナイーブ）、導入試験B：臨床反応が不十分、コルチコステロイドや免疫抑制剤への反応消失または不耐性、腫瘍壊死因子（TNF）拮抗薬とvedolizumabにナイーブ（生物学的製剤にナイーブ）不十分な臨床反応、いずれかのTNFアンタゴニストまたはベドリズマブに対する反応の消失または不耐性、スクリーニング前8週間以内にTNFアンタゴニストまたはベドリズマブを使用していない［生物学的経験者］)。

患者はフィルゴチニブ200mg、フィルゴチニブ100mg、またはプラセボを1日1回、11週間にわたって経口投与するよう2:2:1で無作為に割り付けられた。

いずれかの導入試験で10週目に臨床的寛解またはMayo Clinic Scoreの反応が得られた患者は維持試験に入りました。導入試験でフィルゴチニブを投与された患者は、導入試験のレジメンを継続するか、プラセボを投与するか、2対1で再ランダム化されました。プラセボを導入した患者は、引き続きプラセボを投与しました。

主要評価項目は、10週目と58週目のMayo内視鏡、直腸出血、便回数のサブスコアによる臨床的寛解でした。

導入試験では、試験期間中に試験薬またはプラセボを少なくとも1回投与したすべての無作為化患者を対象に有効性を評価した。維持療法試験では、導入試験でフィルゴチニブ投与群に無作為に割り付けられた患者のうち、維持療法試験で少なくとも1回の試験薬またはプラセボの投与を受けたすべての患者を対象に有効性を評価した。導入試験および維持試験でプラセボを投与された患者は、維持試験の全解析セットには含まれなかった。安全性は、各試験で試験薬またはプラセボを少なくとも1回投与されたすべての患者で評価された。

Findings

2016年11月14日から2020年3月31日の間に、2040人の患者をスクリーニングして適格性を確認した。

入試験Aに登録した患者659人を、フィルゴチニブ100mg（n=277）、フィルゴチニブ200mg（n=245）、プラセボ（n=137）のいずれかに無作為に割り付けた。導入試験Bに登録された689名の患者は、フィルゴチニブ100mg（n=285）、フィルゴチニブ200mg（n=262）、またはプラセボ（n=142）の投与に無作為に割り付けられた。導入試験Aでは34名、導入試験Bでは54名の患者が10週目までに試験薬を中止した。

10週目の有効性評価後、664名の患者が維持療法試験に参加した（導入試験Aから391名、導入試験Bから273名）。93名の患者はプラセボの投与を継続した。導入試験でフィルゴチニブ100mgの投与を受けた270名の患者を、フィルゴチニブ100mg（n=179）またはプラセボ（n=91）の投与に無作為に割り付けた。導入試験でフィルゴチニブ200mgの投与を受けた患者301名を、フィルゴチニブ200mg（n=202）またはプラセボ（n=99）の投与に無作為に割り付けた。維持療法試験では263名が治療を中止した。

10週目の時点で、フィルゴチニブ200mgを投与された患者は、プラセボを投与された患者よりも臨床的寛解を得た割合が高かった（導入試験A 26-1%対15-3%、差10-8%、95%CI 2-1-19-5、p=0-0157、導入試験B 11-5%対4-2%、差7-2%、1-6-12-8、p=0-0103）。58週目の時点で、フィルゴチニブ200mgを投与された患者の37～2％が臨床的寛解を得たのに対し、それぞれのプラセボ群では11～2％であった（差26～0％、95％CI 16～0～35～9、p<0-0001）。

臨床的寛解は、10週目にはフィルゴチニブ100mgとプラセボの間に有意な差はなかったが、58週目には有意になった（23-8% vs 13-5%, 10-4%; 0-0-20-7, p=0-0420）。

重篤な有害事象および注目すべき有害事象の発生率は、治療群間で同様であった。導入試験では、重篤な有害事象は、フィルゴチニブ100mgを投与された患者562名のうち28名（5-0％）、フィルゴチニブ200mgを投与された患者507名のうち22名（4-3％）、プラセボを投与された患者279名のうち13名（4-7％）に発生した。維持療法試験では、重篤な有害事象は、フィルゴチニブ100mgを投与された179名のうち8名（4-5%）、それぞれのプラセボ群91名のうち7名（7-7%）、フィルゴチニブ200mg群202名のうち9名（4-5%）、それぞれのプラセボ群では0名の患者で報告された。いずれの導入試験においても死亡例は報告されなかった。維持療法試験では2名の患者が死亡したが、いずれも治療との関連はなかった。

Interpretation

フィルゴチニブ200mgは、中等度から重度の活動性を有する潰瘍性大腸炎患者において、プラセボと比較して、良好な忍容性を示し、臨床的寛解の誘発および維持に有効であることが確認された。

コメント

JAK阻害薬は関節リウマチなどにすでに使用されている薬剤になります。

ヤヌスキナーゼ(JAK)にはJAK1、JAK2、JAK3、TYK2の４種類が存在しており、サイトカインという細胞を活性化して炎症などを引き起こす物質の受容体に結合して刺激を伝える上で重要なキナーゼとなります。

潰瘍性大腸炎にはJAK阻害薬である「トファシチニブ(®ゼルヤンツ)」が適応が通っています。

このトファシチニブは一番最初のJAK阻害薬でJAK1-3すべてを阻害する薬剤です。

一方で今回有効性が示された「フィルゴチニブ(®ジセレカ)」は比較的最近の2020年11月に発売されたばかりのJAK阻害薬で、JAK1選択的阻害薬です。

JAKへの選択性の違いが副作用プロファイルにやや違いをもたらしています。

トファシチニブを使用する際に問題となるのが、やはり帯状疱疹です。

JAK阻害薬は他にバリシチニブ(®オルミエント)、べフィシチニブ(®スマイラフ)、ウパダシチニブ(®リンヴォック)がありますが、帯状疱疹はトファシチニブ、バリシチニブ、べフィシチニブで頻度が比較的高い副作用になり、ウパダシチニブとフィルゴチニブは頻度が低くなっています。

他に間質性肺炎や結核といった感染症にも注意が必要です。

今回のフィルゴチニブとすでに承認されているトファシチニブを比較した際により良い点とすれば帯状疱疹など副作用の頻度が少なく、薬剤の併用注意が少ないことです。

潰瘍性大腸炎においてはJAK阻害薬は他の生物学的製剤と同様の立ち位置となっていますが、比較した際の一番のメリットは経口薬であることで、数週ごとの注射に縛られないことが利点です。

近いうちにフィルゴチニブが潰瘍性大腸炎に適応できる日もくるかもしれません。

より多くの患者のニーズにこたれられる診療が出来るようになってきており今後に期待されます。